ประวัติการสร้างเมืองขอนแก่น เริ่มขึ้นในรัชกาลพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช รัชกาลที่ 1 ในราว พ.ศ.2340 เพียเมืองแพน เชื้อสายเจ้าเมืองร้อยเอ็ดและสุวรรณภูมิ ได้พาผู้คนอพยพออกจากบ้านชีโหล่น(ในเขตอำเภออาจสามารถ จังหวัดร้อยเอ็ดในปัจจุบัน) มาตั้งบ้านที่บ้านดอนกระยอมเวลานั้นอยู่ในแขวงเมืองชนบถ(ชนบท) ปัจจุบันอยู่ที่อำเภอบ้านไผ่ จังหวัดขอนแก่น และได้แจ้งความประสงค์ไปยังเจ้าพระยานครราชสีมา ขอเป็นเจ้าเมือง เมื่อเป็นเจ้าเมืองแล้ว ก็ขอขึ้นกับเมืองนครราชสีมาจะรับอาสาทำราชการผูกส่วยตามประเพณี เจ้าพระยานครราชสีมาจึงกราบทูลพระกรุณาไปยังกรุงเทพฯ จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าตั้งเพียเมืองแพน เป็น “พระนครศรีบริรักษ์” ดำรงตำแหน่งเจ้าเมืองโดยยกบ้านบึงบอน (บริเวณบึงแก่นนคร ทางด้านทิศตะวันตกที่ตั้งเมืองเก่า อำเภอเมืองขอนแก่น)
ต่อมาในปลายรัชสมัยรัชกาลที่ 1 ในราว พ.ศ. 2352 เนื่องจากที่ตั้งเมืองขอนแก่นอยู่ใกล้ชิดกับเมืองชนบถ (ชนบท) ซึ่งขึ้นกับเมืองนครราชสีมา และมีการปักปันเขตเมืองกัน จึงได้ย้ายเมืองไปตั้งที่ที่บ้านดอนพันชาติ หรือดงพันชาติ (ในท้องที่บ้านโนนเมือง หมู่ที่ 15 ตำบลแพง อำเภอโกสุมพิสัย จังหวัดมหาสารคาม ปัจจุบัน) ด้วยเหตุผลการปักปันเขตเมืองขอนแก่นกับเมืองกาฬสินธุ์
ในสมัยรัชกาลที่ 4 พ.ศ. 2398 ย้ายเมืองขอนแก่นไปตั้งที่บ้านโนนทอง ฟากบึงบอนทางทิศตะวันออก (บริเวณบ้านโนนทัน อำเภอเมือง จังหวัดขอนแก่น ปัจจุบัน) จนถึง พ.ศ. 2410 ย้ายเมืองอีกครั้งไปตั้งที่บ้านดอนบม บริเวณฝั่งตะวันออก (บริเวณบ้านดอนบม ตำบลเมืองเก่า อำเภอเมือง จังหวัดขอนแก่น ปัจจุบัน) ด้วยเหตุผลทางด้านการคมนาคมสะดวกเนื่องจากต้องใช้แม่น้ำในการคมนาคมติดต่อ ซึ่งห่างจากจุดที่ตั้งปัจจุบันราว ๆ 8 กิโลเมตร จนกระทั่งปี พ.ศ. 2434 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวรัชกาลที่ 5 ได้โปรดเกล้าให้ พระเจ้าน้องนางเธอกรมหมื่นประจักษ์ศิลปาคม ขึ้นไปเป็นข้าหลวงต่างพระองค์ เนื่องจากทรงพระกรุณาโปรดเกล้าให้เปลี่ยนแปลงระบบการปกครองหัวเมืองลาวใหม่